Los hurones desconfiaron de los jesuitas franceses: extraños célibes de sotana negra que portaban regalos y la promesa de la vida eterna. Aunque vivieron en las aldeas de los hurones y aprendieron su lengua, los jesuitas no se mostraron dispuestos a llevar la misma existencia que estos aborígenes, rechazaron la espiritualidad india y presionaron al pueblo para que aceptase las enseñanzas de una religión extraña.
Aunque el Dios cristiano era un gran espíritu compatible con las creencias de algunos indios, las figuras sagradas de la narración cristiana habitaban una tierra inimaginable y lejana en vez de un territorio que la tribu conocía y en el que podía internarse. Las enseñanzas cristianas se basaban en un libro a cuya lectura los indios no accedían y se expresaban mediante imágenes, símbolos y música que les eran ajenos.
Sea como fuere, los misioneros lograron conversos. Para muchos el cristianismo fue una cuestión de oportunismo económico. Los hurones comprobaron que tenían mayor acceso al comercio de pieles si se cubrían con los ropajes de la cultura francesa. En 1610, la posibilidad de sellar una alianza con los franceses llevó al jefe micmac Membertu a dejarse bautizar, junto con varios miembros de su familia, por los misioneros recoletos franceses en Port Royal, en la actual Nueva Escocia.
Los que ofrecieron el cristianismo como solución a los sufrimientos de los nativos fueron los mismos colonos que provocaron dichos padecimientos. Para los timucúas de Florida, la conversión supuso un modo de aliviar la rapiña de los conquistadores españoles. De manera parecida, los mohawks del noreste solicitaron misioneros después de que, en 1666, los franceses destruyeran sus aldeas en una incursión de castigo.
Se exigió a los conversos que rechazasen las formas tradicionales de creencias y rituales, es decir, la esencia misma de su cultura e identidad. Los colonos puritanos de Nueva Inglaterra recurrieron a la fuerza para garantizar la sumisión. Los wampanoag, que en 1662 estaban prácticamente sometidos a la esclavitud, fueron perseguidos por cazar y pescar el día de guardar, por utilizar medicinas indias y por contraer matrimonio al margen de la Iglesia católica. En Plymouth, en Massachusetts, los indios tuvieron que hacer frente a la pena capital por negar el cristianismo. William Duncan, ministro anglicano lego del siglo XIX, alentó a los tsimshian de la costa noroeste para que destruyesen su herencia de máscaras, vestimentas y otros atributos religiosos. Estos actos fueron habituales. En 1883, la Oficina Federal de Asuntos Indios promulgó un código de delitos religiosos que, entre otros rituales, prohibía la danza del sol y las prácticas medicinales de los nativos. Aproximadamente en la misma época el gobierno canadiense proscribió el potlatch.
El catolicismo romano fue muy influyente porque gran parte de sus características tenían resonancias conocidas para los conversos: el culto a la virgen evocaba el respeto que sentían por la madre Tierra, los santos se semejaban a los seres sagrados indios y las espectaculares ceremonias eran un rasgo compartido por el catolicismo y mucha culturas indias.
Si bien el cristianismo prendió entre algunos grupos de nativos, en el caso de muchos pueblos no suplantó la espiritualidad tradicional. Por ejemplo, esta religión apenas mencionaba el respeto por el mundo natural, característica decisiva de numerosas tradiciones norteamericanas nativas. Trasladado desde una tierra foránea por personas cuya influencia no se consideraba positiva, el cristianismo fue básicamente una doctrina extranjera para la mayoría de los indios.