La cultura misisipiense, que h. 700 sucedió a la de Hopewell, perpetuó estas refinadas tradiciones. Fuera del valle del Misisipí, las sociedades agrícolas nororientales no volvieron a practicar la vida ritual a una escala tan grande. En los bosques interiores que discurren hacia el este y el sur, desde el lago Hurón hasta los montes Apalaches, surgió un grupo de pueblos definido y con lengua propia -el íroqués- en medio de la cultura algonquina circundante. Los iroqueses fueron agricultores que practicaron técnicas de roza altamente desarrolladas. Pese a estar en desventaja numérica, a finales del siglo XVII dominaban el noreste. La mayoría de los iroqueso parlantes vivían al sur del río San Lorenzo, en el actual norte del estado de Nueva York, mientras que otro grupo ocupaba las tierras bajas que separan los lagos Hurón, Erie y Ontario. La vida iroquesa se basaba en aldeas de casas largas, estructuras rectangulares de techo abovedado, y en los claros circundantes plantaban, principalmente, maíz. Cada casa larga albergaba varias familias emparentadas.
Antes del siglo XV, cinco grupos iroqueses -los cayugas, los mohawks, los oneidas, los onondagas y los sénecas- crearon la liga o confederación de las cinco naciones del haudenosaunee («el pueblo de la casa larga»). En 1714 a la liga, que abarcaba desde el río Hudson hasta el lago Erie, se sumó una sexta nación, la de los tuscaroras. A lo largo del siglo XVIII, las seis naciones dominaron el tráfico de pieles. Llegaron a controlar el corazón del noreste, echaron a los hurones hacia el norte y obligaron a los algonquinos a replegarse en el este y en el oeste. Como potencia india principal, la liga participó en las rivalidades coloniales entre franceses e ingleses. A partir de 1783, también dio ejemplo a los líderes de los recién creados Estados Unidos gracias a su perspicacia política, su habilidad diplomática y su dominio de un inmenso y complejo territorio.